【藥品(pin)名稱(cheng)】

通用(yong)名(ming)稱：注射用(yong)替加(jia)環(huan)素

英文(wen)名稱：Tigecycline for Injection

漢語(yu)拼音：Zhusheyong Tijiahuansu

【成份】

本品主(zhu)要(yao)成份為替加(jia)環素

化學名(ming)稱：(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(2-叔(shu)丁基(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)乙酰氨(an)基(ji)(ji))-4, 7-雙(shuang)二甲氨基-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-八氫-3, 10, 12, 12a-四羥基(ji)-1, 11-二氧(yang)代-2-并四苯甲酰胺

化學結構式：

分子式：C₂₉H₃₉N₅O₈

分子量：585.65

輔料：乳糖、鹽酸(suan)、氫氧化鈉。

【性(xing)狀(zhuang)】

本(ben)品為橙色凍干塊(kuai)狀物或粉末。

【適應癥(zheng)】

1. 成人(ren)及(ji)18歲以上患者

   本品適用于18歲及以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致的感染，包括：

   1）復雜性腹腔內感染（cIAI）——由敏感的弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌(jun)、大腸

   埃希菌、產酸克雷伯(bo)菌、肺炎(yan)克(ke)雷伯菌(jun)、糞腸球(qiu)菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色(se)葡(pu)萄球(qiu)菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽(yan)頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎鏈(lian)球(qiu)菌、中間鏈球菌和星座(zuo)鏈球菌）、脆(cui)弱(ruo)擬桿(gan)菌、多形擬桿菌、單形擬(ni)桿菌、普通擬桿菌、產(chan)氣(qi)莢膜(mo)梭菌和微(wei)小消化鏈球菌(jun)等引起的復雜性腹腔內感染。

   2）復雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）——由(you)敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌

   （萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復雜(za)性(xing)皮(pi)膚和皮(pi)膚軟組織感染。

   3）社區獲得(de)性細菌(jun)性肺炎(yan)——由敏感的肺炎鏈球(qiu)菌 (青霉素(su)敏感菌株)，包括(kuo)伴(ban)發(fa)菌血(xue)癥者(zhe)、流感嗜血(xue)桿(gan)菌和嗜肺(fei)軍團菌等引起的(de)社(she)區獲得性細菌性肺(fei)炎。

2. 8歲以上(shang)兒童患者

   由于(yu)在成(cheng)年患者的研究中觀察到接受(shou)替(ti)加(jia)環素治療者的死亡率增加(jia)，未進一步(bu)評價兒童應用替(ti)加(jia)環素的療效與安全性，因(yin)此(ci)，不推(tui)薦(jian)18歲以下(xia)兒童使用(yong)。

   對于無其他藥物可用(yong)的感染，經(jing)有(you)經(jing)驗(yan)的感染科醫(yi)生或臨床醫(yi)生討論后(hou)，本品適用(yong)于治(zhi)療8歲及以上兒(er)童患者在(zai)下列情況下由(you)特(te)定細菌的敏感菌株所致(zhi)感染，包(bao)括：

1. 復雜性腹腔內(nei)感染(ran)（cIAI）——由敏感的弗(fu)勞地枸櫞酸(suan)桿(gan)菌、陰溝(gou)腸(chang)桿(gan)菌、大腸(chang)

   埃希菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等引起的復雜性腹腔內感染(ran)。

2. 復雜性皮膚和(he)皮膚軟(ruan)組織感染（cSSSI）——由敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌（萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復雜性皮(pi)(pi)膚和皮(pi)(pi)膚軟組織感染。

   用藥限制

   僅在已知和懷疑不宜使用其他抗菌藥物治療時才使用本品治療。

   替加環(huan)素不適用于治療(liao)糖(tang)尿(niao)病(bing)足(zu)感(gan)染。在一(yi)項臨床研究中未能(neng)證實替加環(huan)素治療(liao)糖(tang)尿(niao)病(bing)足(zu)感(gan)染的非(fei)劣效性(xing)。

   替加(jia)(jia)環(huan)素不適用(yong)于(yu)治療醫(yi)院獲得性或呼吸機(ji)相(xiang)關性肺炎(yan)。在一(yi)項對照臨(lin)床研(yan)究中(zhong)，替加(jia)(jia)環(huan)素治療患者死(si)亡率增加(jia)(jia)和(he)療效降低。

   由于在成年患者的研究中觀察(cha)到接受替加環(huan)素(su)治療者的死(si)亡(wang)率增加，因此未進一步評價兒童(tong)應用替加環(huan)素(su)的療效(xiao)與(yu)安(an)全性。鑒(jian)于臨床經驗(yan)十(shi)分有(you)限，對于8歲及以上兒童患者，替(ti)加(jia)環素(su)僅限(xian)于治療其它抗(kang)生素(su)不適(shi)用的復雜感染，并需經過有(you)經驗的臨床醫生討論后(hou)方可使用。

   為(wei)了(le)分(fen)離(li)、鑒定病原菌(jun)并(bing)明確其(qi)對替加環素的敏感性，應該留取合(he)適標本進行細(xi)菌(jun)學檢測。在尚未獲知這些試(shi)驗(yan)結(jie)果之(zhi)前，可采用(yong)本品作(zuo)為(wei)經驗(yan)性單藥治療。

   為了減少耐(nai)藥細菌的出(chu)現并維持本(ben)品(pin)及其他抗菌藥物的有效性，本(ben)品(pin)應該僅用(yong)于治療確(que)診或高度懷疑(yi)細菌所(suo)致的感染。一(yi)旦獲知培(pei)養及藥敏試驗結果，應該據(ju)之選(xuan)擇或調(diao)整抗菌藥物治療。缺(que)乏(fa)此類資料時(shi)，可根據(ju)當地流行病學和敏感性模式選(xuan)用(yong)經(jing)驗性治療藥物。

   【規格】

   50mg

   【用(yong)法用(yong)量】

   1、劑量和(he)用法

   1）成(cheng)人用藥

   靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，每12小時50mg。替加環素的靜脈滴注時間應該每12小時給藥一次(ci)，每次(ci)約30~60分(fen)鐘(zhong)。

   替加環(huan)素用(yong)于治療(liao)復雜(za)性(xing)皮膚(fu)和(he)皮膚(fu)軟組(zu)織感染或復雜(za)性(xing)腹腔內感染的推薦療(liao)程為5~14天，治療社區獲得性細菌性肺炎的(de)推(tui)薦(jian)療程為7～14天。治(zhi)療療程應(ying)該根據感染的嚴重程度及部位(wei)、患者(zhe)的臨床和細菌(jun)學進展情況而(er)定。

   輕至中度肝功能損害（Child Pugh分級A和B級）患者(zhe)無需調整劑量。根(gen)據重度肝功能(neng)損害患者(zhe)包括兒童（Child Pugh分級C級）的藥代動力學特征，替加環(huan)素(su)的劑量應(ying)降低50%。成人調整為起始劑量100mg，然后維(wei)持劑量降低為每12小時25mg。重度肝功(gong)能(neng)損害患者（Child Pugh分級C級）應謹慎用藥并監測治(zhi)療反應。

   腎功能(neng)損(sun)害或接受血液透析患者(zhe)無需對(dui)替加環素(su)進行劑量調(diao)整。

   2）兒(er)童用(yong)藥

   8歲及以上兒童(tong)患者：

   替(ti)加(jia)環素僅限于治療(liao)其它抗生素不適(shi)用的復雜(za)感(gan)染，并需經過(guo)有經驗的臨床醫生討(tao)論后方可使用，建議參考以(yi)下劑(ji)量(liang)：

• 8～11歲兒童(tong)患者應每12小時靜脈輸注1.2 mg/kg替加環(huan)素，最大劑(ji)量為(wei)每12小時輸注50 mg替加環(huan)素。療程5～14天。

• 12～17歲兒(er)童患者(zhe)應每12小(xiao)時輸注50 mg替加環素。療程5～14天(tian)。

  推(tui)薦(jian)的(de)兒童(tong)劑量(liang)是基(ji)于(yu)藥代(dai)動力(li)學研究中(zhong)(zhong)觀察到的(de)暴露(lu)量(liang)，該研究中(zhong)(zhong)納入了少(shao)量(liang)兒童(tong)患(huan)者。在兒童患(huan)者中，替加環素輸(shu)注時間至少60分鐘。

  8歲以下兒童：

  尚未建立8歲以下兒童使用替加環素的安全性和有效性，目前缺乏數據。由于本品會造成牙齒變色，8歲以下兒童(tong)禁(jin)用替加環(huan)素(su)。

  2、藥品配制與處(chu)理

  本品每瓶應該(gai)以5.3ml 0.9%氯(lv)化鈉注射液(ye)、5%葡萄糖注射液或者乳酸林格氏注射液進行配制，配制的替加環素溶液濃度為10mg/ml。（注：每瓶(ping)超量6%，因此(ci)5ml的配制溶(rong)液相當于50mg藥物(wu)。）輕晃藥瓶直至藥物(wu)溶解。復溶溶液必須轉移并(bing)進一步稀釋，以供(gong)靜脈(mo)輸注(zhu)。從藥瓶中抽取(qu)5ml溶液加入含100ml液(ye)體(ti)的靜脈輸液(ye)袋中（100mg劑(ji)量配制2瓶，50mg劑量配制1瓶(ping)）。靜脈輸液袋中藥物的(de)最高(gao)濃度應為1mg/ml。配(pei)制的溶(rong)液(ye)顏色(se)(se)(se)應呈黃(huang)色(se)(se)(se)至橙色(se)(se)(se)，如(ru)果不(bu)是，應將(jiang)此溶(rong)液(ye)丟棄。注(zhu)射用藥物在(zai)給藥之前(qian)應該肉(rou)眼檢查是否存在(zai)不(bu)溶(rong)性微粒和變(bian)色(se)(se)(se)（如(ru)綠(lv)色(se)(se)(se)或黑色(se)(se)(se)）。本品(pin)復溶(rong)后(hou)可在(zai)室溫（不(bu)超過25oC）下貯藏(zang)達(da)24小時（包(bao)(bao)括在本(ben)品小瓶包(bao)(bao)裝中貯藏(zang)達6小時后在(zai)靜脈輸液(ye)袋袋中貯(zhu)藏可達18小時）。一(yi)旦復溶后貯藏溫度超(chao)過(guo)25oC，替加環素應立即被使用。相應地若以0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖(tang)注(zhu)射液復(fu)溶(rong)后應(ying)立即轉(zhuan)移至(zhi)靜脈輸(shu)液(ye)袋，在2~8℃冷藏條件下可(ke)貯藏48小(xiao)時。

  本品可通過專用(yong)輸液管或Y型管靜脈給(gei)藥。如果同一輸液管連續用于輸注多種藥物，應該在輸注本品前后應用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄(tao)糖注(zhu)射液沖(chong)洗管線(xian)。經共用管線(xian)給藥應該使(shi)用與替加環素及(ji)其它任何藥物(wu)相(xiang)容的注(zhu)射溶液。

  3、相容性

  相容的靜脈輸注溶液包括(kuo)0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和乳酸林格氏(shi)注(zhu)射液(ye)。

  當使用0.9%氯化鈉(na)注射液或(huo)5%葡萄(tao)糖注射液通過Y型管給藥時，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺(an)、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三(san)唑(zuo)巴坦（EDTA制劑）、氯化鉀、異丙(bing)酚、鹽(yan)酸雷尼替(ti)丁(ding)、茶堿和妥布霉(mei)素。

  4、不相容性

  下(xia)列藥物不應通(tong)過同一(yi)Y型管與替加(jia)環素同(tong)時(shi)給藥：兩性霉(mei)素B、兩性(xing)霉素B脂質體復合物、地西泮、艾美拉(la)(la)唑(zuo)和奧美拉(la)(la)唑(zuo)。

  【不良(liang)反應】

  1、以(yi)下嚴重不良(liang)反應在此說(shuo)明書(shu)的其(qi)它部分(fen)進行論述

• 全因死亡(wang)率，見警示語和(he)【注意事項(xiang)】。

• 在醫(yi)院獲得性肺炎(yan)中的死亡率(lv)(lv)不均衡和(he)較低治愈率(lv)(lv)，見【注(zhu)意(yi)事項(xiang)】。

• 過敏反(fan)應，見【注意(yi)事項】。

• 肝臟(zang)不良反應(ying)，見【注意事項】。

• 胰腺炎(yan)，見【注(zhu)意事(shi)項】。

  2、臨床試(shi)驗經(jing)驗

  由于臨(lin)(lin)床(chuang)研究是在各種條(tiao)件下(xia)進行的，一種藥物臨(lin)(lin)床(chuang)研究所觀察(cha)到的不(bu)良反應發生率不(bu)能直接與另一種藥物臨床研究所觀(guan)察到的不良反(fan)應(ying)(ying)發(fa)生率(lv)進行比較(jiao)，而且(qie)也(ye)不能(neng)反(fan)映實際的不良反(fan)應(ying)(ying)發(fa)生率(lv)。

  在多個(ge)臨床(chuang)研究(jiu)中，共有(you)2514例(li)患(huan)者接受了替加(jia)環(huan)素(su)治療(liao)，其(qi)中7%患者(zhe)因治療(liao)中出(chu)現不良反(fan)應而(er)中止替加環素治療，而所(suo)有對照(zhao)組患者中6%因治(zhi)療中出現不良反應而中止治(zhi)療。表(biao)1所列為(wei)治愈訪視過程中(zhong)，臨(lin)床研究(jiu)接(jie)受治療的患(huan)者中(zhong)的發生率≥2%的不良(liang)反(fan)應的發生率。

  表1.治愈訪視過程中，臨床研(yan)究(jiu)接受治療的患者中不良反應的發生率(%) (≥2%)

1. 萬古霉素/氨曲(qu)南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星(xing)和(he)利奈唑胺。

2. 替加環素治療組患者的LFT異常情(qing)況更(geng)常見于治療期后，而對(dui)照(zhao)組患者更(geng)常見于治療中。

   對全(quan)部13個設有對照組的III期和IV期臨(lin)床(chuang)研究進行(xing)分析，接受替加環(huan)素治療的受試者死亡(wang)率(lv)為4.0%（150/3788），接受對(dui)照抗生素的死亡率為3.0% (110/3646)。在對(dui)這(zhe)些(xie)研究的(de)匯總分析中，基于按研究權(quan)重分層的(de)隨機效應模型，替加(jia)環(huan)素和對(dui)照藥物之間校正后的(de)全因死亡率(lv)風險差異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)（見(jian)表2）。導致這種不平(ping)衡的(de)原因未明，一般而(er)言，死亡是感染惡化、感染并發癥或基礎疾病惡化的(de)結果(guo)。

CAP = 社區獲得性肺炎；cIAI =復雜(za)性腹腔(qiang)內感染；cSSSI =復雜性皮膚和(he)皮膚軟組(zu)織感染(ran)； HAP =醫院獲得(de)性肺炎(yan)；VAP = 呼吸(xi)機相關性肺炎；RP=耐藥菌；DFI=糖尿病足感染。

^*替(ti)加環素(su)治(zhi)療組和(he)對(dui)照藥治(zhi)療組中受試者(zhe)死亡百分比的差異(yi)。采(cai)用不伴(ban)有(you)連(lian)續(xu)性校(xiao)正的正態近似法(fa)計算各(ge)種感染(ran)類型的95%CI。

^** 校正的總體(ti)（基于按(an)研(yan)究(jiu)權重分層的隨機(ji)效應(ying)(ying)模(mo)型）風險差異及相應(ying)(ying)95%CI。

^a 這些為醫院獲得(de)性肺炎（HAP）人(ren)群中(zhong)的亞(ya)組。

注：臨(lin)床(chuang)試驗包括300 、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307【在甲(jia)氧(yang)西(xi)林耐藥金(jin)黃色(se)葡萄球菌（MRSA）或萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染受試者中進行的革蘭氏陽性耐藥菌試驗】和319（伴(ban)(ban)或不伴(ban)(ban)骨(gu)髓炎的(de)糖尿(niao)病足感(gan)染）。

在獲批(pi)適應(ying)癥cSSSI、cIAI和(he)CABP中進行(xing)的(de)所(suo)有研(yan)究（包括(kuo)上市后研(yan)究一項cSSSI研究(jiu)，兩(liang)項cIAI研究）的死(si)亡率分析顯(xian)示(shi)，替加環素組(zu)和對照(zhao)藥(yao)組(zu)的校正后死亡率(lv)分別(bie)為2.5% （66/2640）和(he)1.8%（48/2628）。按(an)研究權重分層的校正后死(si)亡率風險差(cha)異(yi)為0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

在對照(zhao)臨床研究中，替加(jia)環素(su)治療組(zu)患者感染相關嚴重不良反應的發生率(lv)較對照(zhao)組(zu)高(gao)，分別(bie)為7.1%和5.3%。替(ti)加環素治(zhi)療(liao)組膿(nong)毒癥/膿(nong)毒性休克(ke)嚴重不(bu)良反應(ying)的發生率較對照組高(gao)，分(fen)別為(wei)2.2%和1.1%。因為治療組間此亞組患者存在基線差異，所以結果與治療的(de)關系不能明(ming)確。

接受替加環素(su)治(zhi)療的患者在治(zhi)療后(hou)報(bao)告(gao)的AST和ALT異常頻率高于對(dui)照(zhao)藥物治療的患者（更(geng)常發生在(zai)治療期間）。

最常見不良反應為惡心、嘔吐，通常發生(sheng)于治療的第1～2天(tian)。大多數(shu)與替加環素和對照(zhao)藥物相(xiang)關的惡(e)心(xin)及嘔吐的嚴重(zhong)程度為(wei)輕至中度。替加環素治療組(zu)患者惡(e)心(xin)的發生(sheng)率為(wei)26%（輕度占17%，中度(du)占8%，重度(du)占1%），嘔吐的發生(sheng)率(lv)為18%（輕度(du)占11%，中度(du)占6% ，重度占(zhan)1%）。

復雜性皮(pi)膚和(he)皮(pi)膚軟組織感(gan)染(ran)（cSSSI）患者(zhe)中，替加(jia)環素治療(liao)組和(he)萬古霉素/氨曲南治療組惡(e)心的發生率分別為 35%和 9 %，嘔吐的發生率分(fen)別為20%和4%。復雜性腹腔內感染（cIAI）患者中，替(ti)加環素(su)治療組和(he)亞胺(an)培南(nan)/西司他丁治療組惡心的(de)發生(sheng)率(lv)分別為(wei)25% 和(he)21%，嘔吐的發(fa)生率分別(bie)為20%和(he)15%。社(she)區獲得性細菌性肺(fei)炎(yan)（CABP）患者中，替加環素治療組和左氧氟沙星治療組(zu)惡(e)心的(de)發(fa)生(sheng)率(lv)分別為24% 和8%，嘔吐的發生率(lv)分別為16%和6%。

替加環(huan)素(su)治療(liao)組與中止治療(liao)相關的(de)最常見原因為惡(e)心（1.6%）和(he)嘔吐(tu)（1.3%）。對照組與中(zhong)止(zhi)治療(liao)相關的最常見不良事件(jian)為惡心（<1%）。

部分(fen)不(bu)良反應(ying)描述

抗生(sheng)素類效應：

偽膜性(xing)結腸炎，嚴重(zhong)程(cheng)度(du)(du)可以為輕度(du)(du)至威(wei)脅生命(ming)。

非敏感性微(wei)生(sheng)物過(guo)度生(sheng)長(chang)，包括真菌。

四環素類(lei)效應：

甘(gan)氨酰環素(su)類(lei)(lei)抗(kang)生素(su)在結(jie)構(gou)上(shang)與四(si)環素(su)類(lei)(lei)抗(kang)生素(su)相似(si)。四(si)環素(su)類(lei)(lei)不良反應(ying)可(ke)能包括光敏(min)感、假性腦瘤、胰腺炎(yan)和抗(kang)合成代謝作用，導致BUN升高(gao)、氮質血癥(zheng)、酸中毒和(he)高(gao)磷血癥(zheng)。

如果(guo)在牙(ya)齒(chi)發(fa)育期間使用替加環素，可(ke)能(neng)導(dao)致永(yong)久性牙(ya)齒(chi)變色。

下(xia)列不良反(fan)應在接受替加環素(su)治療的臨床試驗患(huan)者中有報道(dao)（<2%）：

全身性不良事件： 注射(she)部位炎(yan)癥，注(zhu)射(she)部位(wei)疼痛，注(zhu)(zhu)射(she)部位(wei)反應，膿毒(du)性(xing)休(xiu)克，過敏反應，寒戰，注(zhu)(zhu)射(she)部位(wei)水腫，注(zhu)(zhu)射(she)部位(wei)靜(jing)脈炎

心血管系統： 血栓性靜脈(mo)炎

消化系統： 厭食，黃疸，大便異常(chang)

代謝/營養系統： 肌(ji)酐水平升高，低(di)(di)鈣血(xue)癥(zheng)，低(di)(di)血(xue)糖癥(zheng)

特(te)殊感覺： 味覺(jue)倒錯

血液淋巴(ba)系(xi)統： 活化部分(fen)凝血活酶時(shi)間（aPTT）延長(chang)，凝血酶原時間（PT）延長，嗜酸性粒細胞增(zeng)多，國際標準化比率（INR）升高，血小板減少

皮膚及其附屬結構：瘙癢

泌(mi)尿生殖系統(tong)： 陰道念(nian)珠(zhu)菌病，陰道炎(yan)，白(bai)帶(dai)過(guo)多

3、上市后經驗(yan)

下述為替加環素上市(shi)后(hou)使用過程中出現的(de)不(bu)良(liang)反應，由于這些不(bu)良(liang)反應屬于自(zi)發性報(bao)告，而且人群數量難以(yi)(yi)確(que)定，所以(yi)(yi)不(bu)太可能可靠地評估(gu)它們(men)的(de)發生率，或(huo)者建立與藥物暴(bao)露的(de)因果(guo)關系。

• 過敏反應

• 急性胰(yi)腺炎

• 肝臟膽汁(zhi)瘀積(ji)和(he)黃(huang)疸(dan)

• 嚴(yan)重皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合(he)征

• 糖尿(niao)病和(he)非糖尿(niao)病患者的癥狀性低血糖

  4、不良反應列表

  下面(mian)列表顯(xian)示(shi)使用(yong)替加環(huan)素時報告的不良(liang)反應，包括臨床試(shi)驗和上市后經驗。

系統(tong)器官分類	極(ji)為(wei)常見 ≥ 1/10	常見 ≥ 1/100且< 1/10	不常見 ≥ 1/1,000且< 1/100	頻率未知 （無法從(cong)現有數據估算）
感染和侵染		敗血(xue)癥/感(gan)染性(xing)休克(ke)、肺炎、膿(nong)腫、感(gan)染
血液和(he)淋(lin)巴(ba)系統疾病		活(huo)化部分(fen)凝血(xue)活(huo)酶時間（aPTT）延(yan)長、凝(ning)血酶原時(shi)間（PT）延(yan)長	血(xue)小板減少(shao)癥(zheng)、國際標準化比值（INR）升高	低纖維蛋白(bai)原(yuan)血癥
免(mian)疫(yi)系(xi)統異常				過敏(min)/過敏樣反應*
代謝疾病和營養(yang)失(shi)調		低(di)血糖(tang)、低(di)蛋白血癥
神經(jing)系統(tong)疾病		眩暈
血管(guan)疾病(bing)		靜脈(mo)炎(yan)	血栓性(xing)靜脈炎
胃腸道疾病	惡心、嘔(ou)吐、腹瀉	腹痛、消(xiao)化(hua)不良、厭食	急性胰腺炎
肝膽疾病		血清天冬氨酸轉氨酶（AST）升(sheng)高(gao)、血清丙氨(an)酸氨(an)基轉(zhuan)移酶（ALT）升高(gao)、高(gao)膽紅素血(xue)癥(zheng)	黃疸、肝損傷，大部(bu)分為膽汁阻塞(sai)性(xing)	肝功能衰(shuai)竭*
皮膚(fu)和皮下組織疾病		瘙癢、皮疹		嚴(yan)重(zhong)皮膚反應(ying)，包括(kuo)Stevens-Johnson綜合征*
全(quan)身(shen)異常和給藥部(bu)位(wei)反(fan)應		愈合能(neng)力(li)下降(jiang)、注射部位反應、頭(tou)痛	注(zhu)射(she)(she)部(bu)位(wei)(wei)炎(yan)癥反應、注(zhu)射(she)(she)部(bu)位(wei)(wei)疼(teng)痛(tong)、注(zhu)射(she)(she)部(bu)位(wei)(wei)水腫、注(zhu)射(she)(she)部(bu)位(wei)(wei)靜(jing)脈炎(yan)
實驗室(shi)檢查		血(xue)清淀粉酶(mei)升高(gao)、血(xue)尿素氮（BUN）升高
*上市后(hou)發現的ADR

5、兒童(tong)人(ren)群

從兩項(xiang)藥代(dai)動(dong)力學(xue)（PK）研究獲得的安(an)(an)全性數據非常有限。在這兩(liang)項研究中，替加環素組(zu)沒有觀察到新的或非預期(qi)安(an)(an)全問題。

一項開放性、劑量遞(di)增、單(dan)劑量PK研究在(zai)25名最(zui)近從感染(ran)中(zhong)康(kang)復(fu)的8至16歲兒童中研究了(le)替(ti)加環素的安全性(xing)。在這25名受試者中(zhong)，替加環素的(de)不良反(fan)應特性與在成人中(zhong)的(de)大體一致。

另外一(yi)項開放性、劑量遞增(zeng)、多劑量PK研究在58名8至11歲兒童（15名患有(you)cSSSI、24名患有(you)cIAI及19名患有(you)社區(qu)獲(huo)得性肺炎）中研究了替(ti)加環素的安全(quan)性。在(zai)這58名受試者中，替加環素(su)的(de)不良反應特性與在成人中的(de)大體(ti)一致，但惡(e)心(xin)（48.3%）、嘔吐（46.6%）和血清(qing)脂肪酶升高（6.9%）在兒童中(zhong)(zhong)比在成人中(zhong)(zhong)更(geng)常見。

疑似不良(liang)反應的(de)報告

藥物批準后(hou)報告(gao)疑似不(bu)良反應(ying)很(hen)重要(yao)。這樣能(neng)繼續監測藥物的益處(chu)/風險平衡(heng)。

【禁忌(ji)】

禁用于已知對本品任何成分過敏的患者。藥物(wu)反應包括過敏反應。

對四環素(su)類抗生素(su)過敏(min)的患者可能對替加環素(su)過敏(min)。

本(ben)品禁(jin)用于已明確對牛乳過敏的患者。

【注意事(shi)項(xiang)】

1. 警(jing)告(gao)

   1）全因(yin)死亡率

   III期和(he)IV期(qi)臨床研究(jiu)的薈萃(cui)分析(xi)發(fa)現，與(yu)對(dui)照藥組相比(bi)，替加環素組受試(shi)者全因死(si)亡率升高。在全部13個設(she)有對照(zhao)組的(de)III期和IV期(qi)臨床研(yan)究中，接受(shou)替加(jia)環素治療的(de)受(shou)試者死亡率為4.0%（150/3788），對照組的死亡率為3.0% (110/3646)。在對(dui)這些研(yan)究(jiu)的匯合分析中(zhong)，基(ji)于按研(yan)究(jiu)權重分層的隨機(ji)效應模型(xing)，替加環素(su)和對(dui)照(zhao)藥物之間校正后的全因死亡率風險差(cha)異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。在獲(huo)批適應(ying)癥（cSSSI、cIAI和CABP）中進行的所有研究（包括上市后(hou)研究）的死亡率(lv)分(fen)析顯示(shi)，替加環素組和對照藥組的校正后死(si)亡率分別為2.5% （66/2640）和1.8%（48/2628）。按研(yan)究權(quan)重(zhong)分層的(de)校正(zheng)后死亡率風險差異為0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

   導致這一死亡(wang)率(lv)(lv)差(cha)異的原因不(bu)明(ming)。選擇(ze)治療藥物時應(ying)考慮到這種全因死亡(wang)率(lv)(lv)的升高。總體而言(yan)，死亡(wang)是由于感染惡化、感染并發癥或基礎合并癥所致。只有(you)當沒有(you)合適的替(ti)代療法時，替(ti)加環素(su)應(ying)該繼續用于臨床（見警示語、【適應(ying)癥】、【用法用量】、【注意(yi)事(shi)項(xiang)】及【不(bu)良反(fan)應(ying)】）。

   在復雜(za)性(xing)皮膚和軟(ruan)組(zu)織感染(ran)（cSSSI）、復(fu)雜性(xing)腹(fu)腔(qiang)內感染（cIAI）、糖(tang)尿病足感(gan)染(ran)、醫院獲得性(xing)肺炎臨床研究以及耐藥性(xing)病原(yuan)體(ti)研究中，觀察到(dao)接受替加環素治療的患者的死亡率(lv)在數值上高于對(dui)(dui)照治療。這(zhe)些(xie)結果的原(yuan)因(yin)仍然未(wei)知，但不能(neng)排除療效和(he)安全(quan)性(xing)比對(dui)(dui)照藥物差(cha)。

   在醫院獲得(de)性(xing)肺炎中的死(si)亡率(lv)不均衡和較低治愈率(lv)

   一(yi)項醫(yi)院獲得性肺炎（包括呼吸機相關性肺炎）患(huan)(huan)者(zhe)的研(yan)究(jiu)(jiu)未能證明替加環素(su)的有效性。該(gai)研(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)，患(huan)(huan)者(zhe)被隨機(ji)分配進入替加環素(su)組（首劑100mg，然后每(mei)12小(xiao)時50mg）或對(dui)照藥組(zu)。此外(wai)，患者被允許接(jie)(jie)受(shou)(shou)特定的(de)輔助療法。接(jie)(jie)受(shou)(shou)替加環素治療的(de)呼吸機(ji)相關性肺炎患者亞組(zu)與(yu)對(dui)照藥組(zu)相比(bi)，治愈率較低（臨(lin)床可評價人群(qun)47.9%比70.1%）。

   在這項研究中，接受替加環素治療的呼吸機相關性肺炎患者死亡率較(jiao)高（25/131 【19.1%】 比15/122 【12.3%】）。特(te)別是呼吸機相關性(xing)肺炎及基(ji)線有菌血癥的(de)患者接受替(ti)加環素治療(liao)后死亡率高(gao)于(yu)對(dui)照組，分(fen)別為9/18（50.0%）及1/13（7.7%）。

   2）過敏反應(ying)

   幾(ji)乎所有的抗菌藥物（包括(kuo)替(ti)(ti)加環(huan)素(su)(su)）都曾報(bao)道有過敏(min)反應，并且可危及(ji)生(sheng)命。替(ti)(ti)加環(huan)素(su)(su)在結構上(shang)與四(si)環(huan)素(su)(su)類抗生(sheng)素(su)(su)相似(si)，因(yin)此(ci)，四(si)環(huan)素(su)(su)類抗生(sheng)素(su)(su)過敏(min)的患者應避免使用替(ti)(ti)加環(huan)素(su)(su)。

   3）肝臟反應

   在(zai)接受替加環素治療的(de)患者中報(bao)告肝臟損傷病例，主要(yao)為膽汁(zhi)淤積性，包括一些致死(si)性肝功能衰(shuai)竭病(bing)例。在接受替加環素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時間及轉氨酶類升高的情況。有發生嚴重(zhong)的肝功能障(zhang)礙和肝衰竭的個(ge)案報道。其中的(de)(de)一些患(huan)者(zhe)還接受了多種并用(yong)藥品。盡管替加環素(su)治療(liao)患(huan)者(zhe)中發生的(de)(de)肝功能衰竭可能是(shi)由于基礎(chu)病(bing)癥(zheng)或伴(ban)隨藥物(wu)，但仍應該考慮替加環素在這些事件中的可能(neng)作用。應監測(ce)接受替加環素治療的(de)肝功能(neng)(neng)檢查異常的(de)患者，防止(zhi)肝功能(neng)(neng)繼續惡化并評價(jia)替加環素治療的(de)風險和(he)利益。肝功能(neng)(neng)障礙可能(neng)(neng)在停藥后發生(sheng)。

   4）胰腺炎

   已有與替(ti)加環素(su)給藥(yao)相關的(de)急性胰(yi)(yi)腺(xian)炎(yan)(yan)，包(bao)括(kuo)致死性病(bing)例的(de)報道。對服用替(ti)加環素(su)并(bing)出現(xian)提示急性胰(yi)(yi)腺(xian)炎(yan)(yan)的(de)臨床(chuang)癥(zheng)狀、指征或實(shi)驗室檢測指標(biao)異常的(de)患者需考慮診斷為急性胰(yi)(yi)腺(xian)炎(yan)(yan)。絕大(da)多(duo)數報告(gao)的病(bing)例(li)在至少治療1周后發生。在無已知胰腺(xian)炎(yan)危險(xian)因素(su)的患(huan)者(zhe)(zhe)中已有相關(guan)病例(li)報導。患(huan)者(zhe)(zhe)通常在停用替加(jia)環素(su)后(hou)癥狀(zhuang)改善。對懷疑(yi)出現胰腺(xian)炎(yan)的患(huan)者(zhe)(zhe)應考(kao)慮停止(zhi)替加(jia)環素(su)治(zhi)療。

   5）胎兒損害

   妊(ren)娠婦女應(ying)用(yong)本品時可導(dao)致(zhi)(zhi)胎(tai)(tai)(tai)兒受到傷害。如果(guo)(guo)患者在應(ying)用(yong)替(ti)加(jia)環(huan)素(su)期間(jian)妊(ren)娠，應(ying)該告(gao)知患者其(qi)對胎(tai)(tai)(tai)兒的潛在危害。動(dong)物研究結(jie)果(guo)(guo)提示，替(ti)加(jia)環(huan)素(su)可透過胎(tai)(tai)(tai)盤在胎(tai)(tai)(tai)兒組(zu)織中(zhong)被(bei)發(fa)現。替(ti)加(jia)環(huan)素(su)可致(zhi)(zhi)胎(tai)(tai)(tai)鼠和胎(tai)(tai)(tai)兔(tu)體(ti)重減輕(qing)（合并相應(ying)的骨化延遲(chi)）、家兔(tu)死胎(tai)(tai)(tai)。

   6）牙齒變色

   在(zai)大鼠中進行的替(ti)加環(huan)素研究顯示(shi)骨變色。在牙齒發育期間（妊(ren)娠后半期、嬰兒期以及(ji)8歲(sui)以下兒童期）使用本品可導致牙(ya)齒永久性變色(se)（黃色(se)-灰(hui)色-棕色(se)）。大鼠(shu)研究結(jie)果顯示替加環(huan)素(su)可致骨骼變(bian)色(se)。因此，在牙(ya)齒發(fa)育期間，除(chu)非(fei)其它藥物(wu)無(wu)效或禁忌使(shi)用，否(fou)則不應使(shi)用本(ben)品。

   7）艱難梭(suo)菌相關性腹瀉

   幾乎所(suo)有的抗(kang)生素使用中均有發生艱難(nan)梭菌(jun)相關性(xing)腹瀉（CDAD）的報道，包括替(ti)加(jia)環素(su)。嚴重程度從輕度腹瀉(xie)到致(zhi)死性結腸炎。抗生(sheng)素(su)治療(liao)會改(gai)變腸道正常(chang)菌群，導致(zhi)艱難梭菌的過度繁殖(zhi)。

   艱難梭菌(jun)產生毒素A和B，這些(xie)毒素導致了CDAD的發生發展。艱難梭菌高(gao)產毒菌株導致發病率和病死(si)率的升高(gao)，用抗(kang)(kang)生素治療(liao)這些感染(ran)常常難以治愈(yu)，故(gu)可能需要(yao)接受結(jie)腸切除術。在接受抗(kang)(kang)生素治療(liao)后發生腹瀉(xie)的患者，應該考慮有(you)CDAD的可能。因有報道CDAD發生在(zai)抗生素使用后兩個多月，故應仔細了(le)解病史。

   如果懷疑或確診是CDAD，正在使用(yong)的(de)但不(bu)能直接抑制(zhi)艱(jian)難梭菌(jun)的(de)抗生(sheng)素要(yao)停用(yong)。根據(ju)臨床(chuang)指(zhi)征，適當地補充液體、電解質和(he)蛋(dan)白(bai)質，使用(yong)抗生(sheng)素治(zhi)療艱(jian)難梭菌(jun)并且進行外科評估。

   2、一般注(zhu)意事項

   1）腸(chang)穿孔患者出現膿毒癥/膿毒性休克

   應避免單用本品治(zhi)療繼發于(yu)臨床表現明顯的(de)腸穿孔的(de)復雜性(xing)腹(fu)腔內感(gan)染（cIAI）。在cIAI III 期和 IV 期的臨床研究中（n=2775），1382 名接受替(ti)加環(huan)素治療的(de)受試者中有 140 名出現腸穿孔，同時(shi)在 1393 名接受(shou)對照藥物治(zhi)療的受(shou)試者中有 142 名出現腸穿(chuan)孔。在這些患者中，140 名接受替加環(huan)素治療患(huan)者中(zhong)有 8 名發生(sheng)膿毒癥/膿毒(du)性休克，同時在 142 名接(jie)受(shou)對(dui)照藥物治療的受(shou)試(shi)者中(zhong)有 8 名發生膿(nong)毒癥/膿毒性休克。此結果與治療的關系尚未確證(zheng)。

   2）四環素類藥物不良反(fan)應

   替加環素在(zai)結構上與四(si)環素類抗菌藥物相似，可能存(cun)在(zai)相似的不良(liang)反應。此類(lei)不良(liang)反應包括：光(guang)敏感性(xing)、假性(xing)腦(nao)瘤、胰腺(xian)炎(yan)以及抑制蛋(dan)白合成作用（后者導致BUN升高(gao)、氮質血癥、酸中毒和高(gao)磷酸鹽血癥）。

   在cIAI患者中進行的臨床試驗中，手術傷口延遲愈合伴隨著二重感染。應該監測延遲愈合的患者，以監測二重感染。

   如果開始替加環素治療(liao)后發現cSSSI或cIAI以外的(de)感染(ran)灶(zao)，應該考(kao)慮采(cai)用治(zhi)療當前特定感染(ran)類型的(de)有效的(de)其他抗菌(jun)治(zhi)療方案。

   替加環素(su)尚未被(bei)批(pi)準用于(yu)復雜性(xing)皮(pi)膚和軟組織感染、復雜性(xing)腹內感染、社區獲得性(xing)細(xi)菌性(xing)肺炎（CABP）以外(wai)的其他(ta)臨(lin)床適應癥(zheng)。不建議將替加環(huan)素用于(yu)尚未(wei)批準的適應癥(zheng)。

   3）耐藥菌的出現

   在(zai)未(wei)確診或高度(du)懷疑(yi)細菌感(gan)染情況下(xia)，處方本品不僅不會使患(huan)者獲益，還會增加耐藥菌出現的危險性。

   在伴有重度基(ji)礎(chu)疾病的(de)患(huan)者中，使用替(ti)加(jia)環(huan)素治(zhi)療感染(ran)的(de)經驗有限。

   在(zai)復雜性(xing)皮膚和軟組織感染臨床試驗中(zhong)，替加環素治療組最常見的感(gan)染(ran)類型是蜂窩組織炎（58.6%），其次是重(zhong)度膿(nong)腫（24.9%）。伴有重度基(ji)礎疾病的患者（如免(mian)疫(yi)功(gong)能受損(sun)）、褥(ru)瘡感(gan)染患者或感(gan)染需要14天以上治療的患者（如(ru)壞死性筋膜炎(yan)）沒有入組(zu)。少(shao)數入組(zu)患者有伴隨疾病，如(ru)糖尿病（25.8%）、周圍(wei)血管疾病（10.4%）、靜脈內藥物濫用（4.0%）和HIV感染（1.2%）。在(zai)同時發生菌(jun)血癥的患者中(zhong)（3.4%），治(zhi)療經驗也有限。因此，這(zhe)些患(huan)(huan)者應該(gai)謹慎(shen)治(zhi)療。在(zai)糖尿病(bing)足感染(ran)患(huan)(huan)者中進行的一(yi)項(xiang)大規(gui)模研究中，結果(guo)顯示(shi)替加環素的效果(guo)不(bu)如(ru)對(dui)照藥物，因此，不(bu)建議在(zai)這(zhe)些患(huan)(huan)者中使用替加環素。

   在(zai)復(fu)雜(za)性(xing)腹內(nei)感染臨(lin)床試驗(yan)中(zhong)，替加環(huan)素治療組最常見的(de)感染類型是(shi)復(fu)雜(za)性(xing)闌尾炎（50.3%），其次是較(jiao)少報告的其他診斷，如(ru)復雜性膽囊(nang)炎（9.6%）、腸穿(chuan)孔（9.6%）、腹腔內膿腫（8.7%）、胃(wei)或十(shi)二(er)指(zhi)腸潰瘍(yang)穿孔（8.3%）、腹膜炎（6.2%）和復雜(za)性憩室炎（6.0%）。在這些患者中，77.8%伴有(you)外科臨床(chuang)癥狀表現明顯的(de)腹(fu)膜(mo)炎。少數患者伴有(you)重(zhong)度基礎疾病，如免(mian)疫(yi)功(gong)能受損患者，APACHE II評分>15的患者(zhe)（3.3%）或(huo)外科(ke)臨床癥狀表現明顯的(de)多發(fa)性(xing)腹內(nei)膿腫患(huan)者（11.4%）。在同時發生菌血癥的(de)患(huan)者中（5.6%），治療(liao)(liao)經(jing)驗也有限。因此，這些患者(zhe)應該謹慎治療(liao)(liao)。

   在繼發于臨床上明顯的(de)腸穿孔的(de)復雜性腹內(nei)感染（cIAI）重病患(huan)者(zhe)，或初期膿毒癥或膿毒性休(xiu)克患(huan)者(zhe)中，使用替加(jia)環(huan)素(su)時應該考慮(lv)聯合(he)抗菌治療。

   尚未明確膽汁淤積(ji)對替加環(huan)素(su)藥(yao)代動力學的影響。膽汁排泄大(da)約占替加環(huan)素(su)總體排泄的50%。因此，應(ying)該(gai)密切監測發生膽汁淤積的(de)患(huan)者。

   如果替加環素(su)與(yu)抗凝血劑同時給藥，應該使用凝血酶原(yuan)時間或其他合適的抗凝試驗監測患者。

   幾乎所有(you)抗(kang)菌藥都報告(gao)偽膜性結腸炎，其嚴重程(cheng)度(du)(du)可以是輕度(du)(du)至威(wei)脅(xie)生(sheng)命。因此，如果患(huan)者(zhe)在任何抗(kang)菌藥給藥期間或給藥后發生(sheng)腹瀉(xie)，應該考慮這個診斷，這很重要。

   4）兒童人群

   鑒(jian)于臨床經(jing)驗十分有限，對(dui)于8歲及以上兒童患者，替加環素僅限于治療(liao)其它抗生素不(bu)適用(yong)的(de)(de)復(fu)雜感染，并需經(jing)過有經(jing)驗(yan)的(de)(de)臨床(chuang)醫生討(tao)論后方可使用(yong)。

   在兒童和青少(shao)年(nian)中(zhong)，惡心和嘔吐是很(hen)常見(jian)的不良反(fan)應。應注意可(ke)能會發生的脫水。在兒童患者中(zhong)，替(ti)加(jia)環(huan)素的輸注時間至少(shao)60分鐘。

   據報(bao)告，腹痛在(zai)(zai)兒童中如在(zai)(zai)成人中一樣常見。腹痛可能是(shi)胰腺(xian)(xian)炎的征象。如果出(chu)現胰腺(xian)(xian)炎，應停止替加環素治療。

   在(zai)開始替加環素治療之前應監測肝功(gong)能檢查、凝血參數、血液(ye)學參數、淀粉酶(mei)和脂肪酶(mei)，且在(zai)治療期間也應定(ding)期進行這些監測。

   8歲以下兒童禁用替加環素，因為該年齡(ling)段尚缺乏安全性和療效(xiao)數據且(qie)本(ben)品可(ke)能會造成永久性牙齒(chi)變(bian)色。

   3、患者須(xu)知

   應(ying)該告(gao)知患者(zhe)，包括本(ben)(ben)品(pin)(pin)在內的抗菌藥(yao)物(wu)應(ying)該僅用于治(zhi)療細(xi)菌感染。不能(neng)用于治(zhi)療病(bing)(bing)毒(du)感染（如(ru)普通感冒）。當采(cai)用本(ben)(ben)品(pin)(pin)治(zhi)療細(xi)菌感染時，應(ying)該告(gao)知患者(zhe)，盡管(guan)療程早期通常可感覺病(bing)(bing)情(qing)好轉，但(dan)藥(yao)物(wu)應(ying)該繼續使用。遺漏(lou)給藥(yao)或未完(wan)成全(quan)部(bu)治(zhi)療過程可導致：(1) 降低(di)及(ji)時治療的有效性；(2) 增加細(xi)菌出現耐藥(yao)的可能性，使得將來(lai)不能應(ying)用(yong)本(ben)品或其(qi)他抗菌藥(yao)物(wu)治療。

   腹瀉是由抗(kang)生素(su)(su)引(yin)起(qi)的常(chang)見問(wen)題，通常(chang)在(zai)停(ting)用抗(kang)生素(su)(su)后(hou)終止。有(you)(you)時在(zai)開始接受抗(kang)生素(su)(su)治療后(hou)，甚至在(zai)最后(hou)一劑抗(kang)生素(su)(su)后(hou)的兩個(ge)月或數月，患(huan)者會有(you)(you)水樣便和血(xue)便（有(you)(you)或沒有(you)(you)胃痙攣和發熱）。如果發生，患(huan)者應該盡快告(gao)知醫(yi)生。

   4、對駕駛和機(ji)器操作能力的影(ying)響

   可能發生(sheng)頭暈，這會影響駕(jia)駛和機(ji)器(qi)操(cao)作能力(li)。

   5、其他

   替加環素在(zai)有嚴(yan)重基礎疾(ji)病的感(gan)染患者中(zhong)的治(zhi)療經驗有限。

   本(ben)品輔(fu)料中包含牛源(yuan)性乳(ru)糖(tang)，因此可能含有微量的(de)牛乳(ru)蛋白(bai)（牛乳(ru)過(guo)敏原）。已(yi)明確對牛乳(ru)過(guo)敏的(de)患者禁(jin)用(yong)本(ben)品（參(can)見【禁(jin)忌】），疑似對牛乳(ru)過(guo)敏的(de)患者慎用(yong)本(ben)品，尤(you)其(qi)是兒童。使用(yong)本(ben)品治(zhi)療過(guo)程中如出現過(guo)敏癥狀(zhuang)，應考慮(lv)牛乳(ru)蛋白(bai)引起的(de)過(guo)敏反應（參(can)見【禁(jin)忌】），應停用(yong)本(ben)品，并(bing)對患者的(de)病癥進行相應治(zhi)療。

   【孕婦及(ji)哺(bu)乳期婦女用藥(yao)】

   妊娠(shen)期(qi)婦女

   致畸效應(ying)

   妊娠婦女服用替加環素可能引起胎兒毒性（見【生殖毒性】項下相關(guan)內容）。

   尚未有在(zai)妊(ren)娠(shen)婦女中進行關(guan)于替加環(huan)素的(de)(de)、足夠的(de)(de)、對照(zhao)良好的(de)(de)研究。本品只有在(zai)對胎(tai)兒的(de)(de)潛(qian)在(zai)利益(yi)超(chao)過潛(qian)在(zai)風險時(shi)才可考慮在(zai)妊(ren)娠(shen)期間(jian)使(shi)用。

   哺(bu)乳(ru)期婦女(nv)

   應用(yong)¹⁴C標記的(de)(de)替加(jia)環(huan)素(su)進行動物研究，結果提示(shi)替加(jia)環(huan)素(su)易于經(jing)泌乳(ru)大鼠的(de)(de)乳(ru)汁分泌。替加(jia)環(huan)素(su)口服生物利用(yong)度有限，與此一致的(de)(de)是，哺乳(ru)小狗經(jing)母乳(ru)喂養獲(huo)得的(de)(de)替加(jia)環(huan)素(su)全身暴(bao)露(lu)量(liang)微(wei)乎(hu)其微(wei)。

   尚不清楚本(ben)品(pin)是否(fou)經人乳(ru)分泌。因為許多藥物(wu)經人乳(ru)分泌，所(suo)以本(ben)品(pin)應(ying)用(yong)于乳(ru)母時應(ying)謹慎。

   【兒童用藥】

   由于(yu)在成年患(huan)者的研究中(zhong)觀察到接受替加環(huan)素治(zhi)療(liao)者的死亡率(lv)增(zeng)加，因此(ci)未進(jin)一步評(ping)價兒童應用替加環(huan)素的療(liao)效與安全(quan)性。因此(ci)，不(bu)推薦(jian)18歲以下兒(er)童(tong)使用。

   對于(yu)無(wu)其他藥物可(ke)用(yong)的感染(ran)，經(jing)有經(jing)驗的感染(ran)科醫(yi)生或臨床醫(yi)生討(tao)論后，本品適(shi)用(yong)于(yu)治療8歲及以上兒童患(huan)者在下列情況下由特定細(xi)菌的敏(min)感(gan)菌株所致感(gan)染(ran)。基于兒科患(huan)者藥代(dai)動力學研(yan)究(jiu)的數據，推(tui)薦了(le)8至17歲(sui)兒科患者的(de)用藥劑量（見【用法用量】），以在沒有其他可用抗(kang)菌藥物(wu)的(de)情(qing)況(kuang)下(xia)參考。

   因為藥物(wu)對牙(ya)齒(chi)發育的作用(yong)，不推薦用(yong)于8歲以(yi)下(xia)患者(zhe)。

   【老(lao)年用藥】

   在III期臨(lin)床試驗共(gong)2514名接受本(ben)品治療的患者(zhe)中，65歲及以上共664名，75歲(sui)及以上共288名。這(zhe)些老年患者在總體(ti)安全性或(huo)療效上與(yu)年輕患者相比無非預期的差(cha)異，但不能除外一些老年患者更容(rong)易出現不良事(shi)件。

   在使用(yong)單(dan)劑量為(wei)100 mg替加環素時，健康老年受試者和年輕受試者的替加環素機體暴露量未觀察到明顯差異。見【藥代動力學】。

   【藥物(wu)相互作用】

   在藥物相(xiang)互作(zuo)用研究中，同時(shi)給予(yu)健康(kang)受試者本品（首劑100mg，然后(hou)每(mei)12小時50mg）和地高辛（首劑(ji)0.5mg繼之0.25mg口服(fu)，每(mei)24小時(shi)一次(ci)）。替加環素能使地高辛的C_max輕度降低13%，但對地(di)高辛的(de)AUC或清(qing)除率并無影響。以ECG間期改變(bian)作為衡量標(biao)準，C_max的(de)輕(qing)度改變并未影響地(di)高(gao)辛的(de)穩態藥(yao)效學(xue)效應(ying)。另外，地(di)高(gao)辛不影響替加環素的(de)藥(yao)代(dai)動(dong)力學(xue)特性。因此(ci)，本品與地(di)高(gao)辛合用時兩者(zhe)均無需調整劑量。

   健康受試者同時應(ying)用(yong)本品（首劑100mg，然后每12小(xiao)時50mg）和華法令（單劑量25mg）可導致R-華法(fa)令和(he)S-華法令的清除(chu)率(lv)分別減少40%和(he)23%，C_max分別升高38%和43%，AUC分別增(zeng)加68%和(he)29%。替加環(huan)素未(wei)顯著改變華法令對(dui)INR的影(ying)(ying)響。另外，華法令未對替(ti)加環(huan)素的藥(yao)代動力(li)學特性造成影(ying)(ying)響。然(ran)而，替(ti)加環(huan)素與華法令合(he)并(bing)用藥(yao)應該監測凝(ning)血酶原時間或其他合(he)適的抗凝(ning)試驗。

   人肝微粒體體外研究結果提(ti)示，替加環素不抑制下(xia)列6種(zhong)細(xi)胞色素P450（CYP）亞型所(suo)介導的代謝過程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此(ci)預期替加環素(su)不(bu)會改變需經上述代(dai)謝(xie)酶代(dai)謝(xie)的藥物的代(dai)謝(xie)過程。另外(wai)，因為替加環素(su)的代(dai)謝(xie)并不(bu)廣泛(fan)，預期那些抑制或誘導這些CYP450亞(ya)型(xing)活性的藥物不(bu)會影(ying)響本(ben)品的清除率。

   使用(yong)Caco-2細胞進行(xing)的體外(wai)研究(jiu)顯示，替加環素沒(mei)有抑制(zhi)地高辛外(wai)排，這表明(ming)替加環素并(bing)非P-糖(tang)蛋白(bai)（P-gp）抑制劑。此體(ti)外(wai)信息與(yu)上述(shu)體(ti)內藥物相互作用研究中替加環素對地高辛清除率無(wu)影響的這一發(fa)現相符(fu)。

   使用過量表達P-gp的細(xi)胞系進行的一項體外研(yan)究顯示(shi)，替(ti)加環素是P-gp的底物。對于(yu)P-gp介導的(de)轉(zhuan)運在替加環素體內(nei)處置(zhi)過程中的(de)潛在作用，目前尚(shang)不清楚。與P-gp抑制(zhi)劑（例如酮康唑或環(huan)孢素(su)）或P-gp誘導(dao)劑（例如利福平）合(he)用可(ke)能會影(ying)響替加環素的(de)藥代(dai)動力學。

   抗生(sheng)素與口服避孕(yun)藥同時使用(yong)可導致口服避孕(yun)藥作用(yong)降低。

   【藥物過量】

   替加環(huan)(huan)素過量(liang)尚無特殊治(zhi)療措(cuo)施(shi)。單劑量(liang)靜(jing)脈給予健康(kang)志愿者替加環(huan)(huan)素300mg（60分鐘以上(shang)）可導致惡心和嘔吐(tu)的發生率(lv)增加(jia)。血液(ye)透析(xi)不能顯著清除替加(jia)環素。

   【藥理毒理】

   藥理(li)作(zuo)用

   替加環(huan)素(su)通過與(yu)核糖體30S亞單位結合、阻止氨酰化tRNA分子進入核糖(tang)體A位而(er)抑(yi)制細菌(jun)蛋白質合(he)成。這阻止了(le)肽鏈因合(he)并氨基(ji)酸(suan)殘基(ji)而(er)延長(chang)。替加(jia)環素(su)(su)(su)(su)受(shou)四(si)環素(su)(su)(su)(su)類兩大耐藥(yao)機制（核糖體(ti)(ti)保護(hu)和(he)外排機制）的影響較小。相應(ying)地，體(ti)(ti)外和(he)體(ti)(ti)內試驗(yan)證實替加(jia)環素(su)(su)(su)(su)具有廣譜(pu)抗(kang)菌(jun)活性。尚未(wei)發(fa)現替加(jia)環素(su)(su)(su)(su)與其他抗(kang)生素(su)(su)(su)(su)存在交叉(cha)耐藥(yao)。替加(jia)環素(su)(su)(su)(su)不(bu)受(shou)β內酰胺酶（包括(kuo)超(chao)廣(guang)譜β內酰(xian)胺酶）、靶(ba)(ba)位修飾、大環(huan)內酯類外排泵(beng)或酶靶(ba)(ba)位改(gai)變（如(ru)旋轉酶/拓撲(pu)異構酶）等耐藥機制的影響。然而，一些產ESBL的(de)菌(jun)株可(ke)能(neng)通過其他(ta)(ta)耐(nai)藥機制對(dui)替(ti)(ti)加(jia)環素產生耐(nai)藥性。體外研(yan)究(jiu)未證實替(ti)(ti)加(jia)環素與其他(ta)(ta)常(chang)用(yong)抗菌(jun)藥物(wu)存在拮抗作用(yong)。總體上說，替(ti)(ti)加(jia)環素為抑菌(jun)劑。

   抗微生物活性：

   無論體外試驗或【適應癥】所描述的臨床感染研究均顯示替加環素對下列細菌的大多數菌株具有抗菌活性：

   革蘭陽性菌

   糞腸球(qiu)菌（僅(jin)限萬古霉素敏(min)感菌株(zhu)）

   金黃色葡萄球菌（甲氧西(xi)林敏感及耐藥菌(jun)株）

   無(wu)乳(ru)鏈球(qiu)菌

   咽頰炎鏈(lian)球(qiu)菌(jun)族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）

   肺炎鏈球菌（青霉(mei)素敏(min)感菌株(zhu)）

   化(hua)膿性鏈球菌

   革蘭(lan)陰性菌

   弗勞地枸櫞酸桿菌

   陰溝腸桿菌(jun)

   大腸埃希菌(jun)

   流感嗜血桿菌

   產酸(suan)克雷伯菌

   肺炎克雷伯菌

   嗜肺軍團菌

   厭氧菌(jun)

   脆弱(ruo)擬桿菌

   多形擬(ni)桿菌

   單形擬桿菌

   普通(tong)擬(ni)桿菌

   產氣莢膜梭菌(jun)

   微小消化鏈(lian)球(qiu)菌

   體外(wai)研究資料證實替(ti)加環素對下列細菌(jun)具有抗菌(jun)活性，但其臨床意義尚不清楚。這些細菌(jun)中(zhong)至(zhi)少90%菌株的(de)體外最低抑(yi)菌濃度(du)（MICs）低于(yu)或(huo)等于(yu)替加(jia)環(huan)素(su)對類似菌(jun)屬或(huo)微生(sheng)物群的(de)敏感臨界(jie)濃度。然而替加(jia)環(huan)素(su)治療這(zhe)些(xie)細(xi)菌(jun)所致臨床感染的(de)安全性和(he)有效性尚未被足(zu)夠的(de)對照(zhao)良好的(de)臨床試驗所證實。

   革蘭陽性菌

   鳥腸球菌(jun)

   酪黃腸球菌

   糞腸球菌（萬古(gu)霉素耐(nai)藥菌(jun)株）

   屎腸球菌(jun)（萬古霉(mei)素敏感和耐(nai)藥菌株）

   雞鶉腸(chang)球菌

   產單核(he)細(xi)胞(bao)李斯特菌

   表皮(pi)葡萄(tao)球菌(jun)（甲氧西林敏感(gan)及耐藥菌株）

   溶血葡(pu)萄球(qiu)菌

   革蘭陰性菌

   鮑(bao)曼不動(dong)桿菌*

   嗜水氣單胞(bao)菌

   克氏檸檬酸桿菌

   產氣腸(chang)桿菌

   流感嗜血桿菌（氨(an)芐西林耐(nai)藥株）

   副(fu)流感嗜血桿(gan)菌

   多(duo)殺巴斯德菌

   粘質沙雷菌

   嗜(shi)麥芽窄食單胞菌

   厭氧菌

   吉氏擬(ni)桿菌

   卵性(xing)擬桿菌

   消(xiao)化鏈球菌屬

   紫單胞菌(jun)屬

   普(pu)雷沃菌屬(shu)

   其他細菌

   膿腫(zhong)分(fen)枝桿菌

   偶發分枝(zhi)桿(gan)菌

   *已有不動桿菌感染使用替加環素標準治療期間出現耐藥性的報道，這種耐藥性歸結于多重耐藥（MDR）外排(pai)泵機(ji)制。監(jian)測(ce)感染復發對患者非(fei)常重(zhong)要，這樣的(de)病例建議(yi)更頻繁檢測(ce)。如果疑似復發，血液和其(qi)他(ta)標(biao)本(ben)應(ying)被采集(ji)并(bing)(bing)培(pei)養(yang)現有細菌。所有分(fen)離(li)菌株應(ying)被鑒定并(bing)(bing)進行對替加(jia)環(huan)素及(ji)其(qi)它合適的(de)抗菌藥的(de)敏(min)感性(xing)檢測(ce)。

   藥敏試驗方法：

   在可能時，臨床(chuang)微(wei)生物(wu)學實驗室應該為臨床(chuang)醫(yi)生提供(gong)關于(yu)醫(yi)院(yuan)獲得性(xing)(xing)及社(she)區獲得性(xing)(xing)病原(yuan)菌(jun)的(de)藥(yao)(yao)(yao)敏(min)概況的(de)定(ding)期報告，此報告應當(dang)是當(dang)地醫(yi)院(yuan)及執業地區所(suo)用抗菌(jun)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)體(ti)外藥(yao)(yao)(yao)敏(min)試(shi)驗結果的(de)總結。這(zhe)些報告有(you)助于(yu)臨床(chuang)醫(yi)生選(xuan)擇用于(yu)治療的(de)抗菌(jun)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)。

   稀(xi)釋法

   抗(kang)菌藥物最低(di)抑菌濃度(du)（MICs）的測定采用定量(liang)法。這(zhe)些MICs 可用(yong)于(yu)估(gu)計細菌對于(yu)抗菌藥物的敏感性。MICs 應(ying)采用標準化測(ce)試方法(fa)（肉湯稀釋法(fa)和/或瓊脂(zhi)稀(xi)釋(shi)法(fa)或微量(liang)稀(xi)釋(shi)法(fa)）來確(que)定(ding)。對于(yu)使用肉湯稀(xi)釋(shi)法(fa)監測需(xu)氧菌(jun)，MICs須在新(xin)鮮配制（12小時內）的測試介質中(zhong)進行。MICs 值應該根據表3所提(ti)供的標準進行(xing)判讀。

   擴散法

   需要測量抑菌圈直徑的定量法也可用于重復估計細菌對抗菌藥物的敏感性。應采用(yong)標準化測(ce)試方(fang)法(fa)測(ce)定抑菌圈(quan)尺寸。此操作使用15μg替(ti)加(jia)環素(su)浸漬紙(zhi)片(pian)以檢測微生物對(dui)替(ti)加(jia)環素(su)的敏(min)感(gan)性。紙(zhi)片(pian)擴散法折(zhe)點見表3。

   厭氧技術(shu)

   由(you)于肉湯稀釋法(fa)的(de)質控參數(shu)尚未確立，替加環素厭氧(yang)藥敏試驗(yan)應該采用(yong)瓊脂稀釋法(fa)進行。

   表(biao)3. 替加環素藥敏試驗(yan)結果判讀標準

^a 近期未分離到(dao)耐藥菌株，所以預先排(pai)除(chu)了“敏感”之外的其他任何結果定義。MIC結果提(ti)示“不(bu)敏感”的菌株應該提請參考實驗室(shi)進行進一步檢測。

^b 替加環素對摩根菌屬、變形桿菌屬和普魯威(wei)登菌屬的體外抗菌活性降(jiang)低(di)。

^c 瓊脂稀釋法

報告結果(guo)為(wei)“敏感”（S）時表(biao)示，抗(kang)菌藥物在感染部位(wei)達(da)到(dao)通(tong)常可(ke)達(da)到(dao)的濃度時很可(ke)能能夠抑(yi)制病原體生長。報告為“中度”（I）則提(ti)示結果(guo)可疑，如果(guo)微(wei)生物對替代(dai)藥物、臨床(chuang)可得藥物不夠敏感，那么應該重復檢測。此(ci)分類意味著在藥物生理性濃集的(de)(de)(de)身體部位或在可以高劑量使用藥物的(de)(de)(de)情況下，此(ci)類藥物具有(you)臨床(chuang)適(shi)用性。此(ci)分類也提(ti)供了一個(ge)緩沖(chong)地帶，以免因(yin)細小的(de)(de)(de)未(wei)能控制的(de)(de)(de)技術因(yin)素導致(zhi)判(pan)讀時出現(xian)大的(de)(de)(de)偏差。“耐(nai)藥”（R）表示(shi)抗菌藥物即使達到(dao)通常可(ke)達到(dao)的濃度，也可(ke)能無法(fa)抑制病原(yuan)體生長；應(ying)選擇其他療(liao)法(fa)。

質(zhi)量控制

標準化藥敏(min)試驗程序需(xu)要采用(yong)實驗室質控措(cuo)施，以監測(ce)并確(que)保本試驗所用(yong)用(yong)品和(he)試劑(ji)的準確(que)性和(he)精密性，以及試驗執行人員的操作方法正(zheng)確(que)。標準替加環(huan)素粉末應能提供以下表(biao)4所(suo)示的(de)MIC值范圍。采(cai)用15 μg替加(jia)環素紙片(pian)的擴散(san)技術應該達到表4所示(shi)的標準。

表4 替加(jia)環素所能接受的質量(liang)控(kong)制范(fan)圍

質控(kong)菌株	最低抑菌濃度 （μg/ml）	紙片擴散(san)法 （抑菌圈直徑(jing)，mm）
金黃色葡萄球菌 ATCC 25923	不適用(yong)	20-25
金黃色葡(pu)萄球菌(jun) ATCC 29213	0.03-0.25	不適用
大腸埃希菌 ATCC 25922	0.03-0.25	20-27
糞腸球菌 ATCC 29212	0.03-0.12	不(bu)適用
肺炎(yan)鏈球菌 ATCC 49619	0.015-0.12	23-29
流感嗜(shi)血桿菌ATCC 49247	0.06-0.5	23-31
淋球菌 ATCC 49226	不適用	30-40
脆(cui)弱擬桿菌(jun)a ATCC 25285	0.12-1	不適用
多(duo)形擬桿菌a ATCC 29741	0.5-2	不適用(yong)
遲緩埃格特菌a ATCC 43055	0.06-0.5	不適用
艱(jian)難梭菌 ATCC 70057	0.125-1	不(bu)適用
銅綠假單胞菌(jun)b ATCC 27853	不適用(yong)	9-13

ATCC = 美國(guo)標(biao)準菌庫(ku)

^a 瓊脂(zhi)稀(xi)釋法

^b銅綠假單胞菌僅用于質量控制(zhi)。

毒理研究(jiu)

遺(yi)傳毒性：

在一組測試（包(bao)括中國倉(cang)鼠卵巢（CHO）細胞(bao)體(ti)外(wai)染色(se)體(ti)畸變試驗、CHO細(xi)胞（HGRPT基因座）體(ti)(ti)外(wai)正(zheng)向突變(bian)(bian)試驗、小(xiao)(xiao)鼠(shu)淋巴(ba)瘤細胞體(ti)(ti)外(wai)正(zheng)向突變(bian)(bian)試驗以(yi)及(ji)體(ti)(ti)內小(xiao)(xiao)鼠(shu)微(wei)核試驗）中，均(jun)未(wei)發(fa)現(xian)替加(jia)環素具有致(zhi)突變(bian)(bian)或(huo)致(zhi)染色體(ti)(ti)斷裂作用。

生殖毒性：

以AUC計算，替加環素的暴露劑量即便(bian)達到人每日(ri)劑量的5倍也(ye)不影響大鼠的交配或生育(yu)力，對雌(ci)性(xing)大鼠的卵巢或動情周期也(ye)無藥物(wu)相關性(xing)影響。

胚(pei)胎(tai)胎(tai)仔生(sheng)殖毒性(xing)試驗中，以AUC計算，大鼠和(he)兔(tu)的替加環素暴露量（12和4 mg/kg/天(tian)劑(ji)量時分別為28 μg/mL·h和6 μg/mL·h）分別相當于人(ren)每日(ri)劑量的(de)的5倍(bei)和1倍時，均可見母(mu)體(ti)毒性和胎鼠或胎兔的體(ti)重輕度減輕，大鼠中還可見恥(chi)骨(gu)、坐骨(gu)和枕骨(gu)骨化減少，第14肋(lei)骨退化發生(sheng)率增加(jia)。

非(fei)臨床安(an)全性(xing)研(yan)究發現，¹⁴C 標記(ji)的替加環素(su)能通過胎盤進入胎仔組織。

致癌性：

未進行動(dong)物終(zhong)生研究以評價替加環素的致癌性。

重復給藥毒性(xing)：

在2周(zhou)研究(jiu)中，以AUC計算，分別給予大鼠和(he)犬8倍和10倍于人(ren)每日劑量的替(ti)加環素暴露量時(shi)（給藥劑量為30和12mg/kg，暴露(lu)量分別為50 μg/mL·h和(he)60μg/mL·h），可出現(xian)與骨髓抑制相關的紅(hong)(hong)細(xi)胞、網織紅(hong)(hong)細(xi)胞、白細(xi)胞、血小(xiao)板減(jian)少(shao)。2周給藥之后(hou)，這些改變呈可逆性。

給予大鼠替加(jia)環素之(zhi)后未(wei)觀察到(dao)光敏感性證據。

其他：

大(da)鼠和(he)犬靜脈(mo)推注替加環素，以(yi)AUC計算(suan)，暴露量(liang)分別相當于(yu)人每(mei)日劑量(liang)的14倍和3倍時，可導致組胺反(fan)應(ying)。

【藥(yao)代動力學】

根據臨床(chuang)藥(yao)理學研究匯總資(zi)料，替(ti)加(jia)環素單(dan)劑量(liang)和多劑量(liang)靜(jing)脈給藥(yao)后的平均藥(yao)代動力(li)學參數(shu)總結見表(biao)5。替(ti)加環(huan)素靜(jing)脈輸(shu)注時間大約30~60分鐘。

表5. 替加環素的平均藥(yao)代(dai)動(dong)力學(xue)參數(shu)及其變異度（CV%）

C_max = 峰濃度(du)；C_min = 谷濃度；AUC = 藥時曲(qu)線下面積(ji)從零(ling)時至無限(xian)大; AUC_0-24h =藥時(shi)曲線下(xia)面(mian)積(ji)從零時(shi)至(zhi)24小時; t_1/2 = 消除半衰(shuai)期; CL=清除率; CL_r =腎清除(chu)率; V_ss = 穩態(tai)分(fen)布容積

^a 首(shou)劑(ji)100mg，繼之(zhi)50mg每(mei)12小時給藥。

^b 輸(shu)注30 分鐘；

^c 輸注60 分(fen)鐘。

1、分布

根據臨(lin)床研究（0.1~1.0μg/ml）觀察，替(ti)加(jia)環(huan)素(su)的體外血(xue)漿蛋白結合(he)率(lv)范圍大約為71％~89％。替(ti)加環(huan)素(su)的穩態分布容積平均500~700L（7~9L/kg），提示替加環(huan)素組(zu)織(zhi)分(fen)布廣泛(fan)，其分(fen)布超過(guo)其血(xue)漿容(rong)積。

33位(wei)健(jian)康志愿者接(jie)受替(ti)加環素首劑100mg繼(ji)之50mg每(mei)12小時給藥之后，肺泡細胞中(zhong)替加環(huan)素的AUC_0-12h（134μg·h/ml）比血清AUC_0-12h高約78倍，上皮細胞襯(chen)液中替加環(huan)素的(de)AUC_0-12h（2.28μg·h/ml）比血清AUC_0-12h約高32%。10位健康受試(shi)者(zhe)的皮膚水皰液中替加(jia)環素的AUC_0-12h（1.61μg·h/ml）較血清AUC_0-12h約低26%。

在單(dan)劑量研究中，在接受切除組織的(de)擇期手術或醫(yi)療操作(zuo)之前給予(yu)受試者替加環素100mg。與血清藥物濃度(du)相比，替加環(huan)素給藥4小時后(hou)膽囊(nang)（38倍，n=6）、肺（3.7倍，n=5）、結(jie)腸（2.3倍，n=6）的藥物濃度較高，而滑液（0.58倍，n=5）和骨(gu)骼（0.35倍(bei)，n=6）的(de)藥物濃(nong)度較低。多劑量(liang)給藥后這些組織的(de)替加(jia)環素濃(nong)度尚未進行研究(jiu)。

2、代謝(xie)

替(ti)加環素(su)的(de)代謝并(bing)不廣泛(fan)。應用人(ren)肝微粒體、肝臟切片和肝細胞進(jin)行(xing)替(ti)加環素(su)體外研究，結果僅(jin)產生(sheng)痕量(liang)代謝產物。在(zai)接受¹⁴C-替(ti)加(jia)環素(su)的男性健康志(zhi)愿者中(zhong)，替(ti)加(jia)環素(su)是尿液和糞(fen)便中(zhong)發現的主(zhu)要¹⁴C標記(ji)物質，但也(ye)可(ke)見葡萄(tao)糖醛(quan)酸苷、N-乙(yi)酰代謝(xie)產物和替加環素異構(gou)體（每種成份均(jun)未(wei)超過(guo)給藥(yao)劑量的10%）。

使(shi)用(yong)過(guo)量表達P-糖蛋白(bai)（P-gp）的細(xi)胞系進(jin)行的一項體外研究顯示，替加環素是P-糖(tang)蛋(dan)白（P-gp）的底物(wu)。對于(yu)P-gp介導的(de)轉運在替加環素體內過程中的(de)潛在作用(yong)，目前尚(shang)不清楚。

3、排泄

¹⁴C-替(ti)加環(huan)素給(gei)(gei)藥后糞便和尿(niao)液中放射(she)活性的總回收(shou)率結果提(ti)示，替(ti)加環(huan)素給(gei)(gei)藥劑量的59%通過膽道/糞(fen)便排泄(xie)消除，33%經(jing)尿(niao)液(ye)排泄。總劑量(liang)的22%以替(ti)加(jia)環素(su)原(yuan)型經(jing)尿液排(pai)泄(xie)。總之，替(ti)加(jia)環素(su)排(pai)泄(xie)的(de)(de)主要(yao)途徑為(wei)替(ti)加(jia)環素(su)原(yuan)型及其代謝產物的(de)(de)膽汁(zhi)分泌。葡萄(tao)苷酸化和(he)替(ti)加(jia)環素(su)原(yuan)型的(de)(de)腎臟(zang)排(pai)泄(xie)為(wei)次要(yao)途徑。

4、特殊人群

肝功能損害

一項(xiang)研究(jiu)對10位輕度肝功能損害患者（Child Pugh分(fen)級A級）、10位中度肝(gan)功能損(sun)害患者（Child Pugh分(fen)級B級）、5位重度肝功能損害患者（Child Pugh分級C級(ji)）與23位年齡和體重相匹(pi)配的(de)(de)健康對照受試者進行(xing)比較(jiao)，結(jie)果發現輕度肝功(gong)(gong)能損(sun)害患者中(zhong)替加(jia)環素的(de)(de)單劑量(liang)藥代動力學分布并(bing)未發生改(gai)變。然而，中(zhong)度肝功(gong)(gong)能損(sun)害患者（Child Pugh分級B級）中替(ti)加環素的(de)系統清(qing)除率減(jian)少25%，其半衰期延長23%。重度肝功能損害患者（Child Pugh分級C級）中替(ti)加環素的系(xi)統清除率(lv)減少55%，其半(ban)衰期(qi)延長43%。當患者為嚴重(zhong)肝功能(neng)損害時(shi)，必須進行劑量調整。

腎功能(neng)損害(hai)

一項對6名重度腎功(gong)能損(sun)害患者（肌酐清(qing)除率<30ml/min）、4名在血液透析前2小(xiao)時應用替加環(huan)素的(de)終(zhong)末期腎病(bing)（ESRD）患者、4名(ming)在(zai)血液透析(xi)后1小(xiao)時應用替加環素的終末期腎(shen)病（ESRD）患者和(he)6名(ming)健康對照(zhao)受試者的單劑量研究進行了(le)比較(jiao)，結果發(fa)現(xian)任(ren)何(he)腎功能(neng)(neng)損(sun)害患(huan)者組替加環(huan)素的藥代動力學特性均未(wei)見顯著改變(bian)，替加環(huan)素也不能(neng)(neng)經(jing)過(guo)透析清除。所(suo)以腎功能(neng)(neng)損(sun)害或接受血液透析治療患(huan)者無需調整本品的劑量。

兒童患者

有兩項研(yan)究對替加環(huan)素(su)的藥代動力學(xue)特性進(jin)行了研(yan)究。第一項研(yan)究中 8-16 歲(sui)兒童（n=24）接受(shou)了單劑量替加環素（0.5、1 或 2 mg/kg，分別不超過最高(gao)劑(ji)量50 mg、100 mg 和 150 mg），靜脈給藥時間(jian) 30 分(fen)鐘。第二(er)項研究中8-11歲兒(er)童接受(shou)了多劑量替加環(huan)素（0.75、1 或 1.25 mg/kg，不超(chao)過最高劑(ji)量(liang)50 mg），每12小時靜脈(mo)給藥一次(ci)，給藥時間30分鐘。在(zai)這些研究(jiu)中(zhong)未給予負荷劑量。藥代動力(li)學參數總結在(zai)表6中。

表6. 兒童中(zhong)劑量歸(gui)一化(hua)為1 mg/kg后的替加環(huan)素C_max和AUC（平均值±標(biao)準差）

成人在(zai)接受(shou)推薦的100 mg負(fu)荷劑量(liang)以(yi)及隨后每12小(xiao)時50 mg劑量之后，其目標 AUC_0-12h 約為 2500 ng?h/mL。

兩項研究的群體PK分析表明，在(zai)8歲(sui)及以上(shang)兒童中體重是替加環素清除率的協變(bian)量。8至<12歲兒童在每12小時1.2 mg/kg替加(jia)環素(su)（最大(da)劑量為(wei)每12小時50 mg）的給藥方案下，以及12至(zhi)<18青(qing)少年在每(mei)12小時50 mg的(de)(de)給藥方案下得到的(de)(de)暴露量均與成人在獲批準的(de)(de)給藥方案下得到的(de)(de)暴露量相當。

在這些研究中，有多名兒童的C_max值(zhi)大于(yu)成人患(huan)者。因此，在兒童和青少年(nian)中應注意替加環素的輸注速率。

老年患者

健康老(lao)年受試者（年齡65~75，n=15；年齡>75歲，n=13）和年(nian)輕受試者（n=18）單劑量給(gei)予(yu)本品100mg之后的藥代動力學(xue)特性并無顯著差異，因此無需(xu)根據年齡調整劑量(liang)。

性別

在參加臨(lin)床藥理學研究(jiu)的38位女性和298位男性(xing)受試者的匯總(zong)分(fen)析中，女性(xing)受試者中替加環素的平均（±SD）清除(chu)率（20.7±6.5L/h）與男性受試者無顯著差異（22.8±8.7L/h）。因(yin)此無需根(gen)據(ju)性(xing)別(bie)調整(zheng)替(ti)加環素的(de)劑量。

種族(zu)

在參加臨床藥(yao)理學(xue)研究的(de)73位亞裔受試(shi)者、53位黑人受試者、15位(wei)西班牙(ya)裔(yi)受(shou)試(shi)者、190位(wei)白人受試者和3位分(fen)類為“其他”的(de)受試者的(de)匯總分析中，亞裔(yi)受試者(28.8±8.8L/h) 、黑(hei)人(ren)受試者（23.0±7.8L/h）、西(xi)班牙裔受試者（24.3±6.5L/h）、白(bai)人(ren)受試(shi)者（22.1±8.9L/h）和(he) “其他”受試者（25.0±4.8L/h）之間替(ti)加環(huan)素(su)的平均（±SD）清除率無顯著差異。因此(ci)無需根據種族(zu)調整替加環素的劑量(liang)。

【貯藏】避(bi)光，不(bu)超過25℃密(mi)閉保存。

【包裝】中硼硅(gui)玻璃管制注射劑瓶裝，（1）1瓶/盒。（2）10瓶/盒。

【有效期】24個(ge)月

【執行標準】YBH10942021

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